清末，滄州的鄉下郎中喜來樂常常以奇招怪法治病救人，本与世無爭，京城的靖王爺的格格得了重病被太醫王天和宣布為絕症，靖王爺親信魯正明將喜來樂拉到京城為格格治病，喜來樂用裸体熏浴法將牙關緊閉、湯水不進的格格救活，贏得靖王爺稱贊，但卻引起王太醫切齒的嫉恨，于是千方百計對喜來樂加以謀害。喜來樂本來就戀著在滄州開飯館的情人， 年輕漂亮的寡婦賽西施，更不愿在京城這是非之地与王太醫糾纏，他几番謝絕靖王爺挽留美意，靖王爺和魯正明用計終于將他留在京城，并把他設在滄州的“一笑堂”搬到京城來開業。
在京城，喜來樂先是屢屢以偏方怪招儿療治好各類病人的疑難雜症，令京城人大開眼界，贏得神醫的美譽，后又進皇宮以妙方給珍妃瞧好了杖傷，得到皇上的賞識。這更叫嫉賢妒能的王太醫寢食難安，他派人火燒了剛剛建好的“一笑堂”，听說喜來樂葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩薩面前忏悔。不料喜來樂陰差陽錯的逃离了火場，王天和殺心愈切，屢屢在慈僖太后面前誣陷喜來樂，喜來樂不得不与王天和展開一番又一番的周旋較量，雖然他以自己獨特的狡黠一次又一次地躲閃過王天和的暗算，但他仍苦惱不已，同是行醫人，為什么如此苦苦相煎？
為讓喜來樂踏踏實實的呆在京城為自己瞧病，靖王爺讓人把賽西施的飯館“食為天”也搬到京城“一笑堂”對面，惹得本來就吃賽西施醋的喜來樂老婆胡氏很是煩惱，她想了种种招數整治花心的喜來樂和衷情于老公的賽西施，瞧病時妙點子不絕的喜來樂，在胡氏面前卻無計可施，甘當“气管炎”的角色。
本來對中醫不屑一顧的德國醫生史密斯，看到喜來樂奇奇怪怪但又是頗有奇效的治病法儿，目瞪口呆。而喜來樂瞅見史密斯拿著刀剪鋸鉗給人開膛破肚時也是瞠目結舌，這一中一西兩個郎中爭著吵著竟成了朋友，到后來喜來樂陷入絕境時，史密斯還真搭救了他一命……
喜來樂雖然是個鄉下土郎中，可也是個憂國憂民的主儿，他恨日本人在甲午海戰中殺了那么多的中國人，日本公使找他瞧病，他极盡捉弄手段。中堂李鴻章找他瞧病，他卻將剛剛簽訂了“馬關條約”，割讓了台灣的李鴻章著實挖苦了一通，惹得李鴻章大怒，几乎要了他的性命……
喜來樂的徒弟德福為在相好的姑娘面前顯白，竟穿著皇上賞給師傅的黃馬褂跑到前門大街亂逛，王天和借題發揮，以欺君之罪將喜來樂師徒二人打入死牢。慌了神的胡氏只得找賽西施商量營救事宜，賽西施冒險混進順天府大牢，讓喜來樂感動得一把鼻涕一把淚，發誓只要能活著出去，就立刻將賽西施明媒正娶迎回家為妾，賽西施后又闖入刑部大堂，通過早年在滄州曾被喜來樂搭救、后科考為進士在刑部當官的田魁，將喜來樂師徒營救了出來。但是一到了胡氏面前，喜來樂怎么也不敢開口提娶賽西施為妾的事儿，這讓滿怀希望的賽西施十分傷感。有意于賽西施的田魁向賽西施獻殷勤，賽西施賭气說要嫁給田魁，急得喜來樂百爪撓心。靖王爺出面當媒人，命令胡氏同意喜來樂取賽西施為妾，不料胡氏宁死不服，靖王爺這才領教胡氏的利害，狼狽而退。賽西施一气之下，關了飯館，与田魁定了終身，喜來樂大為失落、傷心。
盛夏，滄州一帶鬧瘟疫，災民大量病死，朝廷派王太醫為欽差前去督辦，王太醫与滄州藥霸孟慶和狼狽為奸，貪污藥銀，購置低劣草藥，再加上災民四處流浪，瘟疫東邊消了西邊又起，久不能复旨。喜來樂隨靖王爺到滄州，他采用井泡草藥法，不論災民游蕩到哪儿，都得喝水，只要喝井水就能治病，很快將瘟疫控制，王太醫自嘆不如，嫉恨越發利害，殺心越發強烈。
戊戌變法失敗，魯正明作為變法死党，自殺未遂，气息奄奄，朝廷命喜來樂救活魯正明，意圖追查同党，魯正明怕自己受不了酷刑挖出暗中支持變法的靖王爺，求喜來樂將自己藥死，喜來樂陷入极度矛盾之中，他最終還給各正明下了死藥，隨即被王太醫指為變法亂党，再次被押進刑部死牢。田魁為討好慈僖太后和王太醫，決心出賣自己的救命恩人，將喜來樂判為死刑。已經准備与田魁舉辦結婚典禮的賽西施怒斥田魁忘恩負義，撕碎了婚書。關鍵時刻，胡氏將下毒藥毒死魯正明的罪名攬在自己身上，替喜來樂赴了九泉，臨死前，她將老公和全部的家業托付給了賽西施……
民國初年，發配到黑龍江的喜來樂与賽西施一家人回到闊別十數年的京城，重開起“一笑堂”，偏巧老年的王天和得了怪病，已經是气息奄奄，王天和的儿子王孝長跪在一笑堂門前，哀求喜來樂救其父一命，喜來樂看在王孝孝心的份上，怀著复雜的心情為王天和開了救命的藥方子，但是，當王天和知道是喜來樂開的藥，他無顏吞咽被自己追殺、陷害了几十年的喜來樂的救命藥，將藥罐打翻在地，羞愧難當的死去……
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